近日，江南大学食品学院陈卫院士、田培郡副研究员等在《Cell Reports Medicine》（Q1，IF=11.7）在线发表了题为“Bifidobacteria with Indole-3-Lactic Acid Producing Capacity Exhibit Psychobiotic Potential via Reducing Neuroinflammation”的研究论文。研究揭示了双歧杆菌通过生成一种特殊代谢物——吲哚-3-乳酸（ILA），展现出显著的情绪改善作用；基于分子手段阐明了调控双歧杆菌ILA合成的关键基因（aldh）及其种间分布差异，并验证了该遗传特征在定向筛选“精神益生菌（Psychobiotics）”中的指示作用。这些发现为肠道微生物与大脑互作机制提供了新证据，也为“精神益生菌”的高效开发和应用提供了新见解。

研究背景

在过去几十年里，抑郁症和焦虑症等情绪障碍的发病率持续上升。据世界卫生组织（WHO）《2022年世界精神卫生报告》指出，全球每8人中就有1人受到情绪障碍困扰。然而，现有研究表明，超过三分之一的患者对基于抗抑郁药物和心理疗法的常规治疗并无显著效果。近年来，越来越多的研究揭示了肠道菌群与情绪健康的紧密关联。“精神益生菌（Psychobiotics）”被认为是新型、自然且安全的抗抑郁选择，尤其适合那些对药物不耐受的患者，以及孕妇、儿童等特殊人群。然而，由于精神益生菌的作用机制尚不明确，菌株的筛选和开发效率受限，也限制了其在临床及产业中的广泛应用。

本研究在此前分离的短双歧杆菌Bifidobacterium breveCCFM1025的基础上，进一步解析了其发挥抗抑郁作用的物质基础，并筛查出双歧杆菌发挥功效的基因靶标，以此为靶标对更广泛物种进行菌株组合验证，证明了具备吲哚-3-乳酸生成能力的双歧杆菌展示出较强的精神调节潜力。

研究结果

01短双歧杆菌CCFM1025的抗抑郁作用与肠道吲哚-3-乳酸的调节有关

相比同物种的无效对照菌株，CCFM1025表现出显著的缓解小鼠焦虑和抑郁样行为的能力。两个菌株在小鼠肠道中的定植水平相当，但CCFM1025干预逆转了抑郁小鼠体内肠-血-脑通路中吲哚-3-乳酸（Indole-3-lactic acid，ILA）、吲哚-3-丙烯酸（IA）等色氨酸代谢物的异常下降。在一项临床队列中，重度抑郁症患者的血清和粪便中ILA及其他血清吲哚类衍生物（如吲哚-3-乙酸（IAA）、吲哚-3-甲醛（IAld））的含量也显著降低。基于这些结果，研究团队推测CCFM1025的抗抑郁效果可能与其调节肠道ILA的能力密切相关（图1、S1）。

图1. 吲哚-3-乳酸（ILA）与CCFM1025介导的抗抑郁作用有关

02摄入短双歧杆菌CCFM1025提升肠道和血清ILA水平

健康志愿者在连续摄入CCFM1025冻干菌粉2周后，肠道中CCFM1025菌体迅速积累，并显著提升了肠道中的ILA及其下游代谢物IA和吲哚-3-丙酸（IPA）的含量。即使在停止摄入14天后，仍能在近一半的志愿者（7/15）的粪便中检测到CCFM1025菌体。这些“定殖者”的肠道中ILA等吲哚类衍生物的水平保持稳定，而在另一半菌株洗脱的志愿者中，吲哚类代谢物的含量则降回摄入前的水平。在动物实验中，研究团队还确认了小鼠肠道和血清中ILA含量与CCFM1025摄入剂量的正相关性（图2、S2）。

图2. 摄入CCFM1025可提高宿主肠道和血清ILA水平

03Aldh基因是短双歧杆菌CCFM1025产生ILA及发挥抗抑郁作用的关键基因

通过基因组比对、转录水平检测和基因突变等技术，研究团队筛选出负责CCFM1025产生ILA的关键基因——芳香族乳酸脱氢酶编码基因（Aromatic lactate dehydrogenase，Aldh）（图3、S3）。Aldh基因的功能缺失并不会影响CCFM1025的体外生长或体内定植能力，但会使其丧失调节抑郁小鼠肠-血-脑通路中ILA及下游代谢物的能力，并且无法有效缓解小鼠的焦虑和抑郁样行为（图4、S4）。

图3. CCFM1025通过Aldh基因将色氨酸代谢为ILA

图4. ILA的产生能力决定了CCFM1025的抗抑郁能力

04Aldh可作为双歧杆菌产生ILA和精神益生潜力的指示基因

在人类肠道中，研究团队发现两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌长亚种和婴儿亚种均携带Aldh基因，且能够产生ILA。而未携带Aldh基因的双歧杆菌（如青春双歧杆菌、假双歧杆菌、动物双歧杆菌动物亚种和乳亚种等）则无法产生ILA。在抑郁小鼠模型中，高产ILA的双歧杆菌菌株（Aldh⁺）混合干预显示出类似CCFM1025的抗抑郁效果，而不产ILA的菌株（Aldh^-）则没有明显效果（图5、S5）。

图5.Aldh基因区分了不同双歧杆菌物种的抗抑郁作用

05肠道菌群源ILA激活AhR信号通路降低神经炎症缓解神经行为异常

长期压力会导致宿主体内皮质激素的持续性异常升高，进而抑制神经干细胞的神经发生，并引发海马中的神经炎症。而携带Aldh基因的双歧杆菌通过提升ILA的水平，能够有效缓解长期慢性压力诱导的小鼠血清皮质酮的异常升高和大脑神经炎症。研究团队在神经干细胞和小胶质细胞的体外神经炎症模型中进一步发现，ILA通过激活芳香烃受体（Aryl hydrocarbon receptor，AhR）信号通路，抑制神经炎症并保护神经细胞活性。使用AhR抑制剂后，ILA的神经保护作用和AhR信号激活效果均消失，证实了ILA对神经炎症的缓解需通过AhR信号通路介导（图6、S6）。

图6. 微生物源ILA通过激活芳基烃受体通路缓解神经炎症

原文链接

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00545-7

论文作者

陈卫，中共党员，博士、教授、博士生导师。第十四届全国人民代表大会代表，中国工程院院士，江南大学党委副书记、校长，食品科学与资源挖掘全国重点实验室主任，国家功能食品工程技术研究中心主任。教育部国家级人才计划特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者和“国家高层次人才特殊支持计划”科技创新领军人才，教育部、科技部创新团队及国家自然科学基金创新群体负责人等。主要从事益生菌与肠道菌群相关的研究，近年来围绕益生菌资源发掘，膳食与菌群互作，及相关功能食品的开发等开展了一系列的研究。主持国家自然科学基金重大项目、创新群体项目、国家“十四五”重点研发计划、国家科技支撑计划、国家“863”计划等20余项，成果先后获国家科技进步二等奖、国家技术发明二等奖、国家教学成果一等奖等；发表科研论文500余篇，授权国家发明专利100余项，出版著作及教材8本。兼任中国食品科学技术学会益生菌分会主任委员，以及Food Control、Journal of Dairy Science等国际学术期刊的编委。获全国先进工作者、全国“五一”劳动奖章等荣誉称号。

第一作者

钱鑫，江南大学食品学院博士后，主要从事益生菌与肠-脑轴健康方向的研究。以第一/共同第一作者发表SCI论文11篇。

通讯作者

田培郡，博士，副研究员，江南大学食品学院食品生物技术中心。主要从事益生菌资源挖掘、益生菌调节脑健康相关基础研究工作；主持国家自然科学基金、博新计划、十四五重点研发子课题等科研项目8项；以第一及通讯作者发表SCI论文24篇（H index 21，3篇入选ESI高被引论文），获授权发明专利9项，参编论著2部。